Debates

IBP: Del cielo al infierno, ¿dónde está la evidencia?

Moderador

Francisco Javier Amador Romero

Especialista en Medicina de Familia y Comunitaria. Profesor de Patología Digestiva organizados por la Dirección General de Atención Primaria y la Subdirección General de Farmacia y Productos Sanitarios de la Comunidad de Madrid. Coordinador del GdT de Digestivo de la SoMaMFyC.

Ponentes

Antonio Guardiola Arévalo

Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. Especialista en Aparato Digestivo. Hospital Universitario de Fuenlabrada. Madrid. Doctor en Medicina. Miembro del GdT de Digestivo de la SoMaMFyC.

Mar Noguerol Álvarez

Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. CS Cuzco. Fuenlabrada. Coordinadora del GdT Nefrourología de la SoMaMFyC. Miembro del GdT Digestivo de la SoMaMFyC.

Resumen

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son uno de los grupos de fármacos más recetados en la actualidad¹, y el omeprazol el más consumido en envases en España en 2010². Además, comparativamente con el resto de Europa, 85 personas de cada 1000 están tomando un IBP diariamente en España, más del doble que la mayoría de los países del entorno. Por otro lado, numerosos estudios publicados en los últimos años han relacionado el uso de los IBP con distintos efectos adversos, lo que ha generado confusión entre los médicos y los pacientes. Por todo ello, parece necesario una mesa de debate en relación con este tema, donde se muestre la evidencia existente sobre el tema, lo que repercutirá en una mayor seguridad a la hora de prescribir y dar explicaciones a los pacientes sobre los posibles efectos adversos, lo que les proporcionará una mayor tranquilidad, y más confianza en sus médicos.

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) irrumpen a finales de la década de 1980 cambiando el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la secreción ácida gástrica, la gastropatía por fármacos, y la infección por Helicobacter pylori.

Los IBP son uno de los grupos de fármacos más recetados, y el omeprazol fue el fármaco más consumido en envases en España en 2010, tras haberse multiplicado por cinco las dosis diarias definidas por 1.000 habitantes desde 2000 hasta 2008, con aumentos de la prescripción del 200-227%¹. Además, en España se prescriben los IBP un 70% por encima de la media europea².

Entre un 54 y un 69% de las prescripciones pueden ser inadecuadas, el error más frecuente es la profilaxis de lesiones gastroduodenales en pacientes con bajo o nulo riesgo gastrolesivo, y la hospitalización es un factor de riesgo para prescripción inadecuada³.

Los diferentes IBP tienen similares características farmacológicas, si bien se ha visto que esomeprazol consigue más horas de pH intragástrico superior a 4⁴, rabeprazol puede tener mayor eficacia en la reducción de los síntomas de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) grave en los primeros días, esomeprazol en la esofagitis erosiva grave, y ambos parecen tener una mayor capacidad inhibitoria de H. pylori⁵. Omeprazol es el IBP con mayor experiencia y menor coste y, por tanto, el más eficiente del grupo.

En Atención Primaria se renuevan anualmente múltiples prescripciones crónicas de IBP, en muchas ocasiones sin replantear su indicación y la valoración de posibles efectos adversos, sobre todo ante tomas prolongadas o dosis elevadas, que parecen relacionarse con la aparición de aquellos, por lo que parece oportuno empezar por exponer las indicaciones actuales de uso^6,7: tratamiento de la úlcera gástrica y duodenal, profilaxis de la gastroenteropatía por antinflamatorios no esteroideos y úlceras de estrés, erradicación de H. pylori, hemorragia digestiva alta, ERGE, dispepsia no investigada y dispepsia funcional, esofagitis eosinofílica, insuficiencia pancreática exocrina, y síndrome de Zollinger-Ellison.

En varias indicaciones los tratamientos están recomendados por un período determinado, pero es común que se produzcan situaciones de largo consumo de IBP, o un uso que no se ajuste a estas indicaciones, sobre todo en la profilaxis de lesiones gastroduodenales por fármacos, tan extendida que incluso se les llama popularmente «el protector de estómago».

Por otro lado, la dispensación sin receta, bajo precio y uso extendido, junto con la consideración de fármacos prácticamente inocuos hasta hace poco, han condicionado un alto grado de consumo sin prescripción médica.

En los últimos años, se han publicado múltiples artículos que indican los posibles efectos adversos del uso de IBP de forma prolongada, lo que ha creado cierta alarma social, y la necesidad de posicionamiento a este respecto de algunas sociedades científicas^8,9. Se impone una revisión sobre estos efectos adversos que se han relacionado con los IBP, como son:

• Déficit de vitamina B₁₂, y su relación con déficits neurológicos, principalmente demencia. La evidencia disponible que apoya esta asociación procede principalmente de datos in vitro, trabajos experimentales de pequeño tamaño muestral, estudios observacionales y una revisión sistemática con metanálisis con estudios observacionales¹⁰. Sin embargo, un grupo no despreciable de estudios no han encontrado dicha asociación¹¹. También se han documentado trabajos que indican posible demencia y enfermedad de Alzheimer no mediado¹² por déficit de vitamina B₁₂.
• Hipomagnesemia. Asociada con el uso de IBP a largo plazo¹³, aunque no se conoce bien el mecanismo biológico. Se han publicado varios estudios observacionales que han evaluado esta asociación con resultados contradictorios, y dos metanálisis¹⁴ donde sí se observó dicha asociación.
• Riesgo de fracturas óseas. Numerosos estudios observacionales y metanálisis han evaluado el uso de IBP¹⁵, solos o en combinación con bifosfonatos, y el riesgo de fracturas óseas. Sin embargo, aunque probable, la fuerza de esta asociación es baja; es algo mayor si la adherencia al tratamiento es elevada o con dosis diarias de IBP altas, aunque no existe una clara relación dosis/respuesta o duración/respuesta. No se puede confirmar esta asociación causal, sin la evidencia suficiente para indicar suplementos de calcio o densitometrías periódicas.
• Estudios de casos-controles y de cohortes sugieren que el consumo de IBP se puede asociar a un leve incremento del riesgo de infección entérica, especialmente por Clostridium difficile (CD), y de neumonía adquirida en la comunidad (NAC). Aunque el riesgo de infecciones entéricas por CD tiene una asociación débil o moderada¹⁶, y el de NAC es bajo¹⁷.
• En pacientes con riesgo cardiovascular tratados con derivados de las tienopiridinas, a pesar de las primeras alarmas en relación con la posible interacción con IBP, en la actualidad no hay evidencias definitivas relacionadas con posibles interacciones medicamentosas, ni siquiera en los metanálisis realizados¹⁸. Es razonable sopesar adecuadamente los riesgos gastrointestinales y cardiovasculares de cada paciente; cuando el riesgo gastrointestinal sea moderado/alto, se debe ejercer una acción terapéutica de prevención efectiva utilizando un IBP.
• En cirróticos, sobre todo descompensados, los IBP deben ser indicados con cautela. Hay trabajos que indican que su uso incrementa el riesgo de peritonitis bacteriana espontánea, pero otros arrojan conclusiones opuestas¹⁹. Además, se describe un aumento del riesgo de infecciones bacterianas en general.
• Enfermedad renal. Parece bien establecida la relación entre el uso de IBP y la nefritis intersticial aguda²⁰, lo cual podría llevar a insuficiencia renal crónica. Sin saber el mecanismo que lo produce, también se han relacionado con enfermedad renal crónica, su progresión, y enfermedad renal avanzada²¹.
• Infarto agudo de miocardio. Se ha relacionado con la toma de IBP en un reciente estudio²², en el que se usaron dos grandes bases de datos, con una metodología novedosa, pero no validada. El aumento del riesgo observado es muy pequeño (odds ratio 1,16). Además, no se trata de un análisis epidemiológico, y son bases de datos de carácter observacional, lo que puede llevar implícito sesgos y factores de confusión.

Conclusiones

1. Los IBP son el mayor avance en la terapia de las enfermedades relacionadas con la secreción ácida gástrica. Cuando están indicados, sus beneficios superan a los teóricos riesgos. En general, no se han demostrado diferencias significativas en la farmacología ni en las indicaciones terapéuticas entre los diferentes IBP.
2. La consideración de los IBP como un «protector» gástrico con un buen perfil farmacológico y de seguridad ha disparado su utilización, sin una indicación clara en muchos casos o por síntomas no asociados a una hipersecreción ácida, con un gasto sanitario injustificado.
3. En los últimos años se han descrito múltiples efectos adversos, algunos potencialmente graves, relacionados con la administración continuada y a largo plazo de los IBP. Sin embargo, los estudios que apuntan hacia estos efectos adversos todavía no tienen la evidencia científica suficiente para establecer con fuerza esta asociación, pudiendo estar sesgados en muchos casos.
4. Los IBP deben utilizarse solo cuando estén indicados, por el tiempo necesario, en la dosis mínima eficaz, y siempre bajo prescripción facultativa. Cuando no se den estos supuestos, podría valorarse su deprescripción.
5. Para prevenir el uso prolongado e injustificado de los IBP es importante fijar con el paciente, en la prescripción inicial, la duración del tratamiento y los posibles riesgos de la toma continuada.

Bibliografía

1. García del Pozo J. Estudio de utilización de antiulcerosos en España (2000-2008). Inf Ter Sist Nac Salud. 2009;33:49-54.
2. Simo Miñana J. Use of prescription drugs in Spain and Europe. Aten Primaria. 2012;44:335-47.
3. Villamañán E, Ruano M, Lara C, Suárez-de-Parga JM, Armada E, Álvarez-Sala R, et al. Reasons for initiation of proton pump inhibitor therapy for hospitalised patients and its impact on outpatient prescription in primary care. Rev Esp Enferm Dig. 2015 Nov;107(11):652-8.
4. Miner P Jr, Katz PO, Chen Y, Sostek M. Gastric acid control with esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole: a five-way crossover study. Am J Gastroenterol. 2003;98:2616-20.
5. McNicholl AG, Linares PM, Nyssen OP, Calvet X, Gisbert JP. Meta-analysis: esomeprazole or rabeprazole vs. first-generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther. 2012;36:414-25.
6. Wolfe MM. Overview and comparison of the proton pump inhibitors for the treatment of acid-related disorders. In: UpToDate. Post TW (ed), UpToDate, Waltham, MA (Accessed February 2017).
7. ScarpignatoC, Gatta L, Zullo A, Blandizzi C; SIF-AIGO-FIMMG Group; Italian Society of Pharmacology, the Italian Association of Hospital Gastroenterologists, and the Italian Federation of General Practitioners. Effective and safe proton pump inhibitor therapy in acid-related diseases - A position paper addressing benefits and potential harms of acid suppression. BMC Med. 2016;14:179.
8. De la Coba C, Argüelles-Arias F, Martín de Argila C, Júdez J, Linares A, Ortega-Alonso A, et al, en nombre de la SEPD. Efectos adversos de los inhibidores de la bomba de protones: revisión de evidencias y posicionamiento de la Sociedad Española de Patología Digestiva. Rev Esp Enferm Dig (Madrid). 2016;108:207-224.
9. Freedberg DE, Kim LS, Yang YX. The Risks and Benefits of Long-term Use of Proton Pump Inhibitors: Expert Review and Best Practice Advice From the American Gastroenterological Association. Gastroenterology. 2017;152:706-15.
10. Jung SB, Nagaraja V, Kapur A, Eslick GD. Association between vitamin B12 deficiency and long-term use of acid-lowering agents: a systematic review and meta-analysis. Intern Med J. 2015;45:409-16.
11. Attwood SE, Ell C, Galmiche JP, Fiocca R, Hatlebakk JG, Hasselgren Bet al. Long-term safety of proton pump inhibitor therapy assessed under controlled, randomised clinical trial conditions: data from the SOPRAN and LOTUS studies. Aliment Pharmacol Ther. 2015;41:1162-74.
12. Haenisch B, von Holt K, Wiese B, Prokein J, Lange C, Ernst A, et al. Risk of dementia in elderly patients with the use of proton pump inhibitors. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2015;265:419-28.
13. Danziger J, William JH, Scott DJ, Lee J, Lehman LW, Mark RGet al. Proton-pump inhibitor use is associated with low serum magnesium concentrations. Kidney Int. 2013;83:692-9.
14. Park CH, Kim EH, Roh YH, Kim HY, Lee SK. The association between the use of proton pump inhibitors and the risk of hypomagnesemia: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2014;9:e112558.
15. Eom CS, Park SM, Myung SK, Yun JM, Ahn JS. Use of acid-suppressive drugs and risk of fracture: a meta-analysis of observational studies. Ann Fam Med. 2011;9:257-67.
16. Janarthanan S, Ditah I, Adler DG, Ehrinpreis MN. Clostridium difficile-associated diarrhea and proton pump inhibitor therapy: a meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2012;107:1001-10.
17. Lambert AA, Lam JO, Paik JJ, Ugarte-Gil C, Drummond MB, Crowell TA. Risk of community-acquired pneumonia with outpatient proton-pump inhibitor therapy: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10:e0128004.
18. Kwok CS, Jeevanantham V, Dawn B, Loke YK. No consistent evidence of differential cardiovascular risk amongst proton-pump inhibitors when used with clopidogrel: meta-analysis. Int J Cardiol. 2013;167:965-74.
19. Xu HB, Wang HD, Li CH, Ye S, Dong MS, Xia QJ, et al. Proton pump inhibitor use and risk of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients: a systematic review and meta-analysis. Genet Mol Res. 2015;14:7490-501.
20. Sampathkumar K, Ramalingam R, Prabakar A, Abraham A. Acute interstitial nephritis due to proton pump inhibitors. Indian J Nephrol. 2013;23:304-7.
21. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Balasubramanian S, Al-Aly Z. Proton Pump Inhibitors and Risk of Incident CKD and Progression to ESRD. J Am Soc Nephrol. 2016;27:3153-63. 
22. Shah NH, LePendu P, Bauer-Mehren A, Ghebremariam YT, Iyer SV, Marcus J. Proton pump inhibitor usage and the risk of myocardial infarction in the general population. PLoS One. 2015;10:e0124653.

Autores