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Terapias biológicas para enfermedades reumáticas, lo que necesita saber el médico de familia

Moderador

Francisco Vargas Negrín

Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. Fisioterapeuta. CS Dr. Guigou Centro. Tenerife. Especialista Universitario en Educación para la Salud. Experto universitario en Promoción para la Salud en la Comunidad. Experto profesional en Investigación Aplicada en Ciencias Sociales y de la Salud: Evaluación de Intervenciones. Máster en el Manejo del Paciente Crónico en Atención Primaria. Tutor de la UD Multiprofesional de Atención Familiar y Comunitaria Tenerife Zona Sur. Coordinador del GdT Aparato Locomotor de la SoCaMFyC. Miembro del GdT Enfermedades Reumatológicas de la semFYC.

Ponentes

1. Terapias biológicas para enfermedades reumáticas: tipos, mecanismos de acción, indicaciones, contraindicaciones

Francisco Vargas Negrín

2. Terapias biológicas para enfermedades reumáticas: complicaciones y efectos secundarios, medidas preventivas y pautas de seguimiento.

Elisa Trujillo Martín

Especialista en Reumatología. Complejo Hospitalario Universitario de Canarias, Tenerife. Doctora en Medicina y Cirugía. Reumatóloga consultora en Atención Primaria en la Zona Norte de Tenerife. Miembro de la Comisión Nacional de la Especialidad de Reumatología.

Resumen

Las terapias biológicas son una importante innovación terapéutica en el tratamiento de muchas enfermedades reumáticas, su uso ha supuesto un cambio en la evolución y pronóstico de las mismas. El médico de familia frecuentemente diagnostica y realiza la derivación al especialista referente (reumatólogo, médico internista, etc.) de enfermos que inician el tratamiento con estas terapias, a la vez que sigue realizando el seguimiento de esos pacientes conjuntamente con esos otros especialistas. Estas terapias presentan dianas terapéuticas nuevas y con mecanismos farmacológicos novedosos. No obstante su uso no está exento de controversias sobre los riesgos-beneficios que para el paciente puede suponer, amen de los costes elevados que conlleva su uso y la indicación más eficiente en función en cada paciente.

El objetivo de esta actualización es que el médico de familia mejore sus conocimientos sobre los diferentes tipos de estas terapias, sus indicaciones, posibles efectos secundarios, precauciones a tener en cuenta y las posibles situaciones relevantes en el seguimiento del paciente, sobre todo aquellas que supongan una posible complicación o fallo en el tratamiento y que requieran una intervención inmediata y activa desde Atención Primaria.

1. Terapias biológicas para enfermedades reumáticas: tipos, mecanismos de acción, indicaciones, contraindicaciones

Dentro del arsenal terapéutico disponible actualmente para el manejo de las enfermedades reumáticas se incluyen las denominadas terapias biológicas. También se llaman bioterapia, terapia modificadora de la respuesta biológica y terapia MRB.

Las terapias biológicas son fármacos que se utilizan para estimular o restaurar la capacidad del sistema inmunitario para hacer frente a enfermedades como el cáncer, patologías autoinmunitarias (artritis reumatoide, psoriasis,…), infecciones, etc. Asimismo, algunas de ellas pueden ser utilizadas para contrarrestar los efectos secundarios producidos por tratamientos para el cáncer u otras enfermedades.

Las terapias biológicas utilizan el sistema inmunitario del organismo ya sea directa o indirectamente reparando, estimulando y mejorando la respuesta inmunitaria. Las ventajas de estos nuevos fármacos son:

• Permiten detener, controlar o suprimir los procesos que dejan avanzar determinadas patologías.
• Refuerzan el poder destructor del sistema inmunitario e impiden la diseminación de las células neoplásicas y precancerosas.
• Modifican el curso de la enfermedad y permiten obtener un mayor sinergismo con las terapias convencionales.

Entre sus desventajas están el elevado coste, con un importante consumo de recursos económicos frente a otros tratamientos más convencionales; posibles efectos adversos, y complicaciones derivados de su uso.

Como terapias biológicas se incluyen, fundamentalmente, aquellos recursos terapéuticos que son producidos por organismos vivos (células o bacterias en cultivo in vivo) como citosina (interferones e interleucinas (IL)-2, IL-10, etc.), anticuerpos obtenidos de fuentes humanas (inmunoglobulina humana intravenosa), anticuerpos producidos a gran escala mediante técnicas de ingeniería genética (anticuerpos monoclonales de origen murino, quimérico, humanizados o humanos), proteínas de fusión (etanercept, abatacept, etc.), diversos fragmentos peptídicos acoplados o no a polietilenglicol para prolongar su semivida, así como hormonas (calcitonina, parathormona recombinante, etc.), y la transferencia de células vivas (trasplantes de células madre y de cartílago articular, etc.), genes o vacunas, recursos todos que al ser administrados al paciente producen in vivo sus efectos biológicos.

Tipos de terapias biológicas utilizadas en pacientes con enfermedades reumáticas

Las terapias biológicas aprobadas para su uso en Reumatología de acuerdo con su mecanismo de acción son las siguientes:

1. ANTAGONISTAS DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF) alfa: Etanercept, Infliximab, Adalimumab.
2. AGONISTA DEL RECEPTOR DE INTERLEUCINA 1 (IL-1 R): Anakinra.
3. DEPLECIÓN DE LINFOCITOS B: Rituximab, Belimumab.
4. MODULACIÓN DE LA COESTIMULACIÓN DE LINFOCITOS T: Abatacept.
5. ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE INTERLEUCINA 6 (IL-6 R): Tolicizumab.
6. ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTI-RANKL: Denosumab.

El tratamiento de las enfermedades reumáticas y autoinmunitarias ha sufrido un drástico cambio en las dos últimas décadas. El uso de los anticuerpos monoclonales y proteínas recombinantes de fusión dirigidas de forma específica contra moléculas implicadas en la patogénesis de las enfermedades inflamatorias ha producido un cambio real en el tratamiento de estas patologías. Han demostrado que, combinados con la terapéutica tradicional, producen mejoría del proceso inflamatorio y disminución del progreso de la enfermedad. Así mismo, los fármacos biológicos han demostrado una mayor eficacia y una menor reactivación de las enfermedades reumatológicas.

Indicaciones actuales en la prescripción de las terapias biológicas en reumatología

Artritis reumatoide: Anti-TNF (Etanercept, Infliximab, Adalimumab), Anakinra, Abatacept, Rituximab (tras fallo a anti-TNF).

Artritis psoriásica: anti-TNF α (Etanercept, Infliximab, Adalimumab).

Artritis idiopática juvenil: anti-TNF α (Etanercept), Anakinra.

Espondilitis anquilosante: anti-TNF α (Etanercept, Infliximab, Adalimumab).

Osteoporosis: Demosumab.

Lupus eritematoso sistémico: Belimumab, Rituximab.

Otros usos: Sarcoidosis, Vasculitis, Enfermedad de Still, Síndrome de Sjögren…

Contraindicaciones en la prescripción de las terapias biológicas

Son criterios de exclusión antes del inicio de una terapia biológica:

1. Infecciones activas o recurrentes.
2. Pacientes con alto riesgo de infección: Úlceras crónicas en miembros inferiores, artritis séptica en los 12 meses previos, cateterismo vesical permanente.
3. Embarazo y lactancia.
4. Tuberculosis activa o latente.
5. Esclerosis múltiple.
6. Patología oncológica.
7. Insuficiencia cardíaca crónica en clase funcional III o IV.

Bibliografía

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2. Cardiel MH, Díaz-Borjón A, Vázquez Del Mercado Espinosa M, Gámez-Nava JI, Barile Fabris LA, Pacheco Tena C, et al. Actualización de la Guía Mexicana para el Tratamiento Farmacológico de la Artritis Reumatoide del Colegio Mexicano de Reumatología. Reumatol Clin. 2013. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.reuma.2013.10.006
3. Díaz-Orta MA, Rojas-Serrano J. Terapia biológica en las vasculitis sistémicas. Reumatol Clin. 2011;07(Supl.3):33-36.
4. Fernández Sueiro JL, Juanola Roura X, Cañete Crespillo J de D, Torre Alonso JC, García de Vicuña R, Queiro Silva R, et al. Sociedad Española de Documento SER de consenso sobre el uso de terapias biológicas en la artritis psoriásica. Reumatología. Reumatol Clin. 2011 May-Jun;7(3):179-88. doi: 10.1016/j.reuma.2011.02.001.
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6. Gómez Reino J, Loza E, Andreu JL, Balsa A, Batlle E, Cañete JD, et al. Sociedad Española de Reumatología. Consenso SER sobre la gestión de riesgo del tratamiento con terapias biológicas en pacientes con enfermedades reumáticas. Reumatol Clin. 2011 Sep-Oct;7(5):284-98. doi: 10.1016/j.reuma.2011.05.002.
7. Juanola Roura X, Zarco Montejo P, Sanz Sanz J, Muñoz Fernández S, Mulero Mendoza J, Linares Ferrando LF, et al. Documento SER de consenso sobre el uso de terapias biológicas en la espondilitis anquilosante y otras espondiloartritis, excepto la artritis psoriásica. Reumatol Clin. 2011 Mar-Apr;7(2):113-23. doi: 10.1016/j.reuma.2010.12.002.
8. Tornero Molina J, Sanmartí Sala R, Rodríguez Valverde V, Martín Mola E, Marenco de la Fuente JL, González Álvaro I, et al. Actualización del Documento de Consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el uso de terapias biológicas en la artritis reumatoide. Reumatol Clin. 2010 Jan-Feb;6(1):23-36. doi: 10.1016/j.reuma.2009.10.006.

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2. Terapias biológicas para enfermedades reumáticas: complicaciones y efectos secundarios, medidas preventivas y pautas de seguimiento

Terapias biológicas: Los nuevos fármacos en el siglo XXI. Su relevancia en Atención Primaria

Los tratamientos farmacológicos más novedosos en la actualidad son macromoléculas activas que han sido diseñados para que actúen de manera específica sobre una diana terapéutica considerada importante en el proceso patogénico de la enfermedad. Se trata de anticuerpos monoclonales o moléculas de fusión obtenidos mediante cultivos celulares, no por síntesis química. Este tipo de tratamientos se denominan de forma genérica terapias biológicas,están produciendo una revolución en el tratamiento de numerosas enfermedades, y son de interés creciente en todas las especialidades médicas, especialmente la Reumatología. Sus características y su mecanismo de acción las hacen diferentes a los otros medicamentos, y por esta razón su uso debe tener unas consideraciones especiales.

La información referida a cada uno de estos tratamientos suele suministrarse de forma selectiva y exclusiva en los congresos de cada especialidad, sin comunicarse a los médicos de familia. Por ello, resulta muy difícil que los médicos de Atención Primaria puedan estar al día o colaborar en la monitorización de los efectos secundarios de estas terapias biológicas, que pueden ser graves o incluso fatales. Para los médicos de AP es importante conocer la diversidad de tratamientos actualmente existentes y la forma en que deben monitorizarlos.

Complicaciones y efectos adversos

Numerosos ensayos clínicos han demostrado la eficacia y la seguridad de la terapia biológica y, para el seguimiento a largo y medio plazo en la práctica clínica habitual, se han llevado a cabo diferentes registros en muchos países. El más importante en España es el BIOBADASER. Estos registros que incluyen miles de casos indican, en términos generales, un buen perfil de seguridad, pero ponen en evidencia un mayor riesgo de eventos adversos, principalmente infecciosos.

Entre las complicaciones y los eventos adversos relevantes asociados a los tratamientos biológicos destacan:

• Mayor incidencia de infecciones independientemente de la enfermedad de base (tracto respiratorio, urinario, cutáneo, sepsis).
• Mayor incidencia de tuberculosis (TBC).
• No hay evidencia actual de riesgo incrementado de tumores sólidos, aunque parece existir un riesgo aumentado en relación con tumores cutáneos no melanocíticos (basocelular). Existen datos discordantes en lo referente al riesgo de desarrollar enfermedades linfoproliferativas.
• Empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (IC) en pacientes con IC grave.
• Empeoramiento de la enfermedad pulmonar intersticial subyacente.
• Se han descrito casos de enfermedad desmielinizante.
• En pacientes con el virus de la hepatitis B (VHB), se han descrito casos de reactivación de la infección e incluso de fracaso hepático fulminante. En el caso del virus de la hepatitis C (VHC) no está claro que origine un deterioro de la función hepática o un aumento de la carga viral y se ha descrito incluso mejoría en algunas pruebas funcionales.
• Se han descrito casos raros de leucopenia o trombopenia graves y anemia aplásica.
• Aparición de lesiones psoriásicas.

Gestión del riesgo de las terapias biológicas en pacientes con enfermedades reumáticas. Seguimiento compartido de los tratamientos biológicos: Reumatólogo-médico de familia

Se han elaborado recomendaciones sobre gestión del riesgo de las terapias biológicas en pacientes con enfermedades reumáticas basadas en la mejor evidencia posible. Todo paciente que vaya a iniciar un tratamiento con terapia biológica debe ser sometido a una evaluación previa para estimar y prevenir los posibles riesgos, y debe ser monitorizado de forma regular durante la terapia.

La monitorización del paciente debe ser regular y adaptarse a las características propias de este y de la organización del servicio, siendo recomendable al menos una evaluación al mes y posteriormente cada 1-4 meses, independientemente de quién y cómo las realice. Cualquier vía que facilite la comunicación entre AP y el responsable del tratamiento, incluso del paciente con cualquiera de estos, repercute favorablemente en la seguridad del paciente. El médico de familia debe hacer especial hincapié en la detección de acontecimientos adversos, en especial infecciones, afectación pulmonar, cardíaca, y en casos específicos de alteraciones analíticas (discrasias, función hepática) y preguntar por contactos con pacientes infecciosos (tuberculosis o varicela, entre otros). La consulta o derivación al reumatólogo responsable debe realizarse ante cualquier duda relacionada con la seguridad del fármaco en el paciente (consulta virtual, telefónica, consultor...).

Entre los procedimientos que se deben realizar antes de iniciar el tratamiento, se recomiendan, en general, para todas las opciones de terapia biológica los siguientes:

• Evaluar la posible existencia de una infección activa, cáncer, fallo cardíaco, enfermedad desmielinizante o enfermedad intersticial, comorbilidad relevante que pueden empeorar con el uso de aquellos o llevar a complicaciones serias.
• Descartar contactos recientes con pacientes con tuberculosis (TBC).
• Valorar el estado de vacunación: Aplicar las vacunas antineumocócica y antigripal. Valorar la vacunación VHB, antimeningocócica y para Haemophilus según enfermedad de base o comorbilidad. Valorar tratamiento antiviral si VHB positivo. Evitar vacunas con gérmenes atenuados o vivos.
• Pruebas complementarias: Hemograma, bioquímica, serología VHB, VHC, radiografía (Rx) de tórax, prueba de Mantoux y efecto Booster.
• Se debe instaurar tratamiento para infección tuberculosa latente antes del inicio de la terapia biológica en las siguientes circunstancias: a) contacto reciente con paciente con TBC documentada; b) antecedentes de TBC parcialmente tratada; c) test de derivado proteico purificado (PPD) o re-test positivo, o d) lesiones residuales en la Rx de tórax. La pauta de elección para el tratamiento de la infección tuberculosa latente es con isoniazida (5 mg/kg/día hasta un máximo de 300 mg diarios) con suplementos de vitamina B₆, durante 9 meses. En caso de intolerancia a la isoniazida, se recomienda rifampicina en dosis de 10 mg/kg/día (máximo, 600 mg diarios) durante 4 meses.
• Proponer un plan de seguimiento periódico y efectivo a los pacientes que inician esta terapia de modo que puedan detectarse rápidamente las complicaciones. Involucrar en el seguimiento a su médico de familia.

Durante el seguimiento se recomienda:

• Monitorizar la aparición de infecciones (incluyendo TBC), citopenia grave, enfermedad desmielinizante, neuritis óptica, cáncer.
• Preguntar por la posibilidad de contacto con pacientes con tuberculosis. En caso positivo o dudoso, se debe repetir el test cutáneo de tuberculosis o tratar la exposición con isoniazida.
• Vigilar la aparición o el empeoramiento de IC y de neumopatía.
• Pruebas complementarias: Hemograma y bioquímica general mensual durante los primeros 3 meses, posteriormente cada 3-4 meses.

Bibliografía:

1. Biobadaser. Spanish registry of adverse events of biological therapies in rheumatic diseases. Disponibles los informes periódicos en: http://biobadaser.ser.es
2. Braun J, Pham T, Sieper J, Davis J, van der Linden S, Dougados M, et al. International ASAS consensus statement for the use of anti-tumour necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2003;62:817-24.
3. Dissemination and evaluation of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis: results of a study among 1507 rheumatologists. Ann Rheum Dis. 2008;67:782-8.
4. Gómez Reino J, Loza E, Andreu JL, Balsa A, Batlle E, Cañete J, et al. Consenso SER sobre la gestión de riesgo del tratamiento con terapias biológicas en pacientes con enfermedades reumáticas. Reumatol Clin. 2011. Sep-Oct;7(5):284-98. doi:10.1016/j.reuma.2011.05.002.
5. Gómez-Reino JJ, Carmona L, Descalzo M. Risk of tuberculosis in patients treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention of reactivation of latent infection. Arthritis Rheum. 2007;57:756–61.
6. Gossec L, Dougados M, Phillips C, Hammoudeh M, de Vlam K, Pavelka K, et al. Guía de práctica clínica para el manejo de la Artritis Reumatoide de la Sociedad Española de Reumatología. 2009. Disponible en: http://www.ser.es/practicaClinica/GUIPCAR/index.php.
7. Guía de práctica clínica sobre el manejo de los pacientes con espondiloartritis de la Sociedad Española de Reumatología (ESPOGUÍA) 2010; Disponible en: http://www.ser.es/practicaClinica/espoguia/index.php.

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